Un hongo de agrícola industrial entre nosotros

el

Alex Liebman and Rob Wallace

Abril 2019

Esta versión fue traducido del inglés por Alex Liebman y todos los errores son la responsabilidad de él. Una versión original fue publicado en el sitio de web del Agroecology and Rural Economics Research Corps.

El ochenta por ciento de los antibióticos estadounidenses se aplica para promover el crecimiento del ganado y las aves de corral y proteger a los animales de las consecuencias bacterianas de los ambientes cargados de estiércol por donde se crecen. Eso es 34 millones de libras al año a partir de 2015.

Como resultado, las aplicaciones agrícolas ayudan a generar resistencia a los medicamentos en múltiples infecciones bacterianas humanas, matando a entre 23,000 y 100,000 estadounidenses al año y, con una cantidad cada vez mayor de antibióticos  aplicados en el extranjero, aproximadamente 700,000 personas en todo el mundo.

Ahora, una especie de hongo, Candida auris, ha desarrollado resistencia a múltiples medicamentos y se está propagando rápidamente a través de las poblaciones humanas en todo el mundo (consulte la figura cercana). El CDC (Center for Disease Control, en inglés) informa que el noventa por ciento de las infecciones por C. auris son resistentes a un medicamento antifúngico y en 30% de los casos, son resistentes a dos drogas o más.

C. auris,  una levadura, se está infiltrando en hospitales, clínicas y hogares de ancianos y está matando a pacientes inmunocomprometidos a un ritmo prodigioso, hasta el 40-60% de los que sufren infecciones del sangre en un mes.

En las habitaciones de los infectados y los muertos, el hongo parece ser intransiente a casi todos los intentos de erradicación. El hongo  sobrevive incluso a una pulverización de peróxido de hidrógeno en aerosol desde el piso hasta el techo.

¿Cómo han llegado los hongos farmacorresistentes a acosar al moderno hospital y poner en peligro los espacios estériles a los que se dirigió la asepsia hace 150 años?

Cada vez es más evidente que la resistencia de C. auris, y la de muchas otras especies de hongos, es atribuible a la aplicación masiva de fungicidas en la agricultura industrial. Estos productos químicos se aproximan a la estructura molecular de los fármacos antifúngicos.

Los fungicidas seleccionan por cepas resistentes a través de los cultivos – trigo, plátano, cebada, manzana, entre muchos otros – que llegan a los hospitales, donde también son resistentes a los medicamentos administrados a los pacientes allí.


Casos clínicos de Candida auris informados por los CDC al 28 de febrero de 2019: por a) país y b) estado en los EE. UU.

El camino de leva(nta)dura fácil

Matthew Fisher y sus colegas  clasificaron recientemente seis clases principales de fungicidas, todos raramente usados en el medio oeste de los Estados Unidos antes de 2007.

Los azoles y las morfolinas se dirigen a la vía biosintética del ergosterol, que genera la membrana plasmática de las células de los hongos. Los bencimidazoles interfieren con el citoesqueleto de los hongos, impidiendo el ensamblaje de los  microtúbulos celulares. Las estrobilurinas y los inhibidores de la succinato deshidrogenasa son más fisiológicos e inhiben  la cadena de transferencia de electrones de la respiración mitocondrial. Las anilinopirimidinas parecen apuntar a vías de señalización mitocondrial.

Candida auris  ha desarrollado resistencia a una serie de antifúngicos azoles, incluido el fluconazol, con susceptibilidades a otros azoles médicos, anfotericina B y equinocandinas. Los azoles, utilizados  tanto en la protección de cultivos como en entornos médicos, son fungicidas de amplio espectro, que aniquilan una amplia gama de hongos en lugar de apuntar a un tipo específico.

C. auris, probablemente circulando por su propia cuenta durante miles de años,  como presume TomChiller del CDC, se aisló por primera vez en humanos del canal auditivo de una mujer japonesa de 70 años en un hospital de Tokio en 2009 (aunque posteriormente se identificó un aislamiento de 1996). Posteriormente el aislamiento encontró que la levadura fue capaz de infección del sangre.

En un esfuerzo para identificar la fuente de la infección, un equipo internacional  secuenció aislamientos resistentes recolectados en hospitales de Pakistán, India, Sudáfrica y Venezuela entre

2012-2015. Contra lo esperado, el equipo encontró reemplazos de aminoácidos divergentes asociados con la resistencia a los azoles entre los polimorfismos de un solo nucleótido ERG11, uno entre varios PSN de este tipo, en cuatro regiones geográficas. No eran de la misma cepa, lo que indicaba que cada fenotipo resistente había emergido independientemente.

En otras palabras,  las cepas aisladas por distancia se desarrollaron soluciones únicas para los fungicidas a los que estaban expuestos.

Eso podría indicar adaptaciones moleculares a diferentes exposiciones. Pero también podría indicar que, en respuesta a una exposición tan amplia a los fungicidas en el campo, cada cepa se  desarrolló su propia solución única para el problema.

Aunque los hongos no transfieren horizontalmente sus genes (ni los reciben) a las mismas tasas que los virus o las bacterias, la migración de pacientes y hongos, esto último a través del  comercio agrícola, puede ayudar a aumentar la diversidad local en la resistencia a los fungicidas en el campo. Otro equipo  identificó múltiples genotipos de diferentes orígenes internacionales en los confines relativamente limitados del Reino Unido.

Para agregar a la complejidad, también aparecen múltiples mecanismos por los cuales emerge la resistencia.

Dominique Sanglard  resume tres de los mecanismos: disminución de la concentración intracelular del fármaco, alteraciones del objetivo del fármaco y mecanismos compensatorios que reducen la toxicidad del fármaco. Sobre estos, se puede llegar a los tres por una variedad de eventos genéticos. Junto a los PSN, hay inserciones en el genoma, eliminaciones y cambios estructurales, que también incluyen los eventos de copia de gene o cromosoma.

Un estudio encontró 51 genes relacionados con la sensibilidad de las cepas circulantes de la plaga deFusarium al propiconazol, solo una clase de fungicida de triazol.

La evolución de la resistencia en los hongos puede ser bastante elegante.

En 2015, los investigadores encontraron que el genoma de C. auris aloja varios genes para la familia de transportadores de casetes de unión a ATP, una superfamilia de facilitadores principales (SFP). Los SFP transportan una gran variedad de sustratos a través de las membranas celulares y se ha demostrado que eliminan de manera efectiva amplias clases de medicamentos. Permite a C. auris sobrevivir a un ataque de fármacos antimicóticos.

El equipo descubrió que el genoma de C. auris también codifica una gran cantidad de familias de genes que facilitan la virulencia de los hongos. C. auris adapta capas biológicas que apoyan la resistencia antifúngica por medio de una alta densidad de células, la presencia de esteroles en las células de las capas biológicas y el uso y crecimiento eficiente de nutrientes.

Otros hongos, otros peligros

Candida auris no es el único hongo mortal que converge en la resistencia a los medicamentos. El mapa cercano muestra múltiples especies que se superponen en la resistencia a las drogas de plantas y humanos.


Informes revisados por pares de resistencia a los fungicidas azoles para plantas (en azul) y en humanos (en rojo) para patógenos Aspergillus fumigatus, Candida albicans, C. auris, C. glabrata, Cryptococcus gattii
y Cryptococcus neoformans. De Fisher (2018).

Uno, Aspergillus fumigatus, podría ofrecer una vista previa condicional de las trayectorias presentes y futuras de C. aurus.

Los antifúngicos azólicos itraconazol, voriconazol y posaconazol se han utilizado durante mucho tiempo para tratar la asperilogosis pulmonar, la infección causada por Aspergillus fumigatus. Los hongos causan aproximadamente

200,000 muertes por año. En la última década, se ha desarrollado rápidamente resistencia a los medicamentos antifúngicos.

Los estudios que comparan a los usuarios de drogas azoles a largo plazo y los pacientes que recién comienzan a tomar azoles han demostrado que el Aspergillus fumigatus resistente a los medicamentos prevalecía en ambos grupos, lo que sugiere que la resistencia evolucionó en entornos agrícolas enlugar de médicos.

Los investigadores han encontrado evidencia biogeográfica que sugiere que las cepas de A. fumigatus resistentes a los triazoles múltiples en entornos clínicos y ambientales comparten una importante superposición. En la figura cercana, A. fumigatus resistente a los fungicidas que se encuentra en el campo (verde) y a las drogas en ensayos clínicos (rojo) se muestran juntos, demostrando su acoplamiento en Europa y Asia. Los porcentajes denotan las tasas de prevalencia ambiental de resistencia a múltiples triazoles.

Recientemente, los investigadores  encontraron Aspergillus fumigatus resistente a los azoles relacionado con el uso de fungicidas de triazol en campos agrícolas fuera de Bogotá, Colombia. Se tomaron muestras de los suelos de una serie de campos de cultivo y se cultivó A. fumigatus en agar tratado con los fungicidas itraconazol o voriconazol. En más que 25% de los casos, a pesar del tratamiento con fungicidas, A. fumigatus persistió.


Adaptado de Chowdhary et al. 2013: El mapa global muestra la distribución geográfica de las cepas de Aspergillus fumigatus resistentes a los triazoles múltiples. Se representan dos mutaciones diferentes: TR34 / L98H (círculo) y TR46 / Y121F / T289A (cuadrado).

Es decir, debido a las prácticas agrícolas, Aspergillus está ingresando a hospitales ya adaptados a la gran cantidad de cócteles antifúngicos diseñados para controlar su propagación. La inundación de azoles para controlar los hongos en las uvas, el maíz, la fruta de hueso y muchos otros cultivos generó las condiciones para acelerar la resistencia a los medicamentos en pacientes humanos.

Si bien aún no se ha llevado a cabo una extensa investigación filogenética y biogeográfica, una rápida revisión de los  mapas de distribución existentes sugiere similitudes entre Aspergillus fumigatus y su cohorte más joven (y ahora más infame), Candida aurus. Las cepas comparten distribuciones geográficas similares, ocupando muchas de las mismas zonas descritas para C. aurus por los grupos científicos de Fisher y Chowdhary.

El rol de la agricultura industrial

Con las zonas superpuestas de Aspergillus fumigatus resistentes a los fungicidas y drogas clínicas, el espectro creciente de un nuevo hongo resistente a los azoles que está causando estragos en los entornos clínicos y evolucionando a la velocidad del rayo, uno esperaría que el uso del fungicida de azoles se vigilase de cerca si no se elimina.

Los peligros de continuar en este camino de desarrollo agrícola son profundos.

Los fungicidas médicos y agrícolas de azoles comparten modos de acción similares, por lo que cuando la resistencia aparece en un campo, es fácilmente transferible a otro. Tanto en los fungicidas agrícolas como en los usos médicos, el grupo fenilo de la química forma contacto ‘van der Waals’ con el sitio activo del gene cyp51A.

Dejando a un lado los detalles de la química orgánica, las similitudes cercanas que el grupo Chowdhary representa en la figura abaja sugieren que una mutación en Aspergillus fumigatus para evitar la unión al gene cyp51A, específicamente una modificación de la enzima 14-α esterol demetilasa, en un entorno agrícola, probablemente confería resistencia a las aplicaciones médicas de medicamentos  estereoquímicamente similares.

Los fungicidas agrícolas azólicos constan de un tercio del mercado total de fungicidas. Se utilizan veinticinco formas diferentes de inhibidores de la desmetilación de azoles agrícolas, en comparación con sólo tres formas de azoles médicos autorizados.

No deberíamos sorprendernos de que al aplicar tales fungicidas a escala del paisaje en millones de libras al año, el uso médico de antifúngicos de triazol, utilizando el mismo modo de acción, se volvería rápidamente inefectivo.

En lugar de intervenir en los intereses de la salud pública mundial para limitar sus aplicaciones, la política del gobierno en los últimos años ha promovido la  lucrativa expansión global del uso de


Adaptado de Chowdhary et al. 2013: Diagrama que muestra un modo de acción similar en triazoles entre aplicaciones médicas (A) y agrícolas (B).

fungicidas, fomentando las condiciones para los hongos virulentos resistentes a los medicamentos. En 2009, se aplicaron fungicidas en el 30% de la superficie de maíz, soja y trigo en los Estados Unidos, con un total de 80 millones de acres. El uso preventivo de fungicidas para controlar la roya de la soya se cuadruplicó entre 2002 y 2006, a pesar de las razones económicas dudosas. Las ventas globales continúan disparándose, casi triplicándose desde 2005, de  $8 mil millones a $21 mil millones en 2017.

En 2012, los científicos de USGS estudiaron 33 fungicidas diferentes utilizados en la producción de papa y encontraron al menos una fungicida en el 75% de las aguas superficiales analizadas y en el

58% de las muestras de agua subterránea. Con vidas medias que se extienden a varios meses, los fungicidas azoles pueden alcanzar y persistir fácilmente en  ambientes acuáticos a través de la escorrentía y la deriva de la pulverización, volviéndose altamente móviles.

Los fungicidas no solo están aumentando en uso sino también en la distribución.

Desde los mapas cercanos, vemos que el tetraconazol, un triazol agrícola, pasó de un uso aislado en las llanuras occidentales a fines de la década de 1990 a una aplicación masiva en todo el Valle Central de California, la parte superior del medio oeste, y el sureste en 2014.  Boscalid, un popular fungicida utilizado en cultivos de frutas y hortalizas, ha aumentado de ~ 0.15 a 0.6 millones de libras entre

2004 y 2016, un aumento del 400%, y ahora se aplica ampliamente en todo el país.


Uso de tetraconazol y boscalid en campos de cultivo en los Estados Unidos 1999 – 2014, National Water-Quality
Assessment Project, Pesticide National Synthesis Project.

A medida que el cambio climático remodela fundamentalmente el clima de los EE. U.U., aumentando las temperaturas generales y creando las oscilaciones extremas entre la sequía y las fuertes lluvias,  se pronostica que los hongos se expandirán fuera de sus rangos actuales y responderán específicamente a los nuevos regímenes climáticos. Aspergillus flavus, el productor de aflatoxina, que reduce los rendimientos de maíz y envenena a los humanos, prospera en condiciones de sequía y grandes déficits de agua en los cultivos.

Con las políticas que tratan al mercado como una fuerza de la naturaleza más fuerte que el clima o la salud pública, bajo la producción agrícola actual, es probable que aumente el uso de fungicidas de amplio espectro.

Agricultura como su propia forma de control los hongos

En respuesta a bacterias y hongos resistentes a los medicamentos, las instituciones de investigación están pidiendo la recopilación de mejores datos sobre el uso de antibióticos en la agricultura y los posibles costos económicos de la transición desde una alta tasa de aplicación.

Un informe del Reino Unido de 2016, que citó la aplicación excesiva de fungicidas en la agricultura, recomendó un aumento de la vigilancia del uso general de antibióticos y un aparato regulador orquestado por la WHO, la FAO y la OIE para crear una lista de antibióticos críticos que deberían eliminarse del uso agrícola.

Pero aparte de recopilar más información, ¿qué se debe hacer?

Dados los problemas recientes en la resistencia a los antibióticos y los herbicidas, parece probable que las compañías químicas y sus clientes agrícolas desarrollen  nuevos fungicidas basados en investigaciones moleculares específicas,  múltiples cócteles de medicamentos y resistencia editada genéticamente.

Es probable que las agencias gubernamentales impongan mayores medidas de bioseguridad, aunque con frecuencia fomentan  ansiedades xenófobas y culpan a los trabajadores por la contaminación, en lugar de abordar las fallas sistémicas de la agricultura industrial.

Es casi seguro que los motivos combinados de las poderosas compañías médicas y agrícolas promuevan “soluciones” que exacerban una ‘carrera de armamentos’ entre las aplicaciones de drogas tóxicas y la resistencia a los hongos, arrojando productos químicos cada vez más letales al medio ambiente, mientras que  se consolidan y se privatizan aún más los sectores de tecnología médica y agrícola.

Pero una revisión rápida de los ejemplos agroecológicos sugiere que una combinación de  modelos de enfermedades y prácticas culturales como la rotación de cultivos y el cultivo de cobertura puede reducir en gran medida la presencia de enfermedades fúngicas y, por lo tanto, la dependencia de los fungicidas.

En el Valle Central de California, los productores de fresas acostumbrados a fumigar los suelos con fungicidas para controlar la incidencia de Verticillium wilt, un hongo patógeno del suelo, encontraron que la siembra de cultivos de brócoli entre las rotaciones de los cultivos de fresa redujo en gran medida los niveles de Verticillium. Desde varias décadas, se han encontrado resultados similares en la diversificación de las rotaciones de cultivos de papa.

Investigadores en la India – un país donde se han encontrado A. fumigatus y C. aurus resistentes a los medicamentos – han estudiado enfoques novedosos para controlar el tizón tardío en la papa.

Los cultivos de papa a menudo reciben grandes dosis de fungicidas azoles para controlar los patógenos fúngicos como el tizón tardío. En lugar de tratamientos con fungicidas, los científicos aplicaron sílice al tejido foliar, y descubrieron que la sílice fue absorbida y fortaleció las paredes celulares de la papa contra la invasión de hongos. Las tasas de infestación de enfermedades oscilaron entre 2.8 y 7.9% en los sistemas de manejo integrado con sílice y de 49.4 a 66.7% en los sistemas dependientes de fungicidas convencionales.

En general, la agricultura orgánica apoya los hongos mutualistas en un grado mucho mayor que la agricultura convencional debido a las rotaciones de los cultivos, la incorporación de leguminosas y el desarrollo de agregados de suelo que soportan nichos ecológicos para la microbiota del suelo. Reducir los fertilizantes químicos y limitar la labranza, dos prácticas agroecológicas con importantes beneficios para reducir la contaminación y mejorar el almacenamiento de carbono, también seleccionan cepas beneficiosas de hongos micorrízicos arbusculares que forman relaciones mutualistas con las raíces de las plantas y pueden conferir resistencia a patógenos del suelo.

La integración de la producción agrícola en una matriz más amplia de vegetación no cultivada también es importante para controlar los patógenos fúngicos. Los paisajes silvestres reducen el potencial de las poblaciones de patógenos para adaptarse a los cultivos y los modelos sugieren que las franjas contiguas de parches silvestres reducen la agresividad de los patógenos en los cultivos agrícolas.

Los laboratorios de Ivette Perfecto y John Vandermeer han realizado un trabajo personal, escrito  en profundidad aquí y resumido aquí, rastreando los medios por los cuales se utilizan las puntas de las relaciones ecológicas (depredación, mutualismo, competencia, etc.) hacia arriba y hacia abajo en la red alimentaria en la que se encuentra sí puede eliminar el daño de la plaga, incluyendo hongos del moho.

Para conocer el meollo de la cuestión que se aplica a los hongos, lea  la disertación del estudiante de Vandermeer, Douglas Jackson, sobre el control de hongos agroecológicos en el café.

Más que minar el suelo

Todo este trabajo encaja bien con la  teoría agroecológica de que los campos agrícolas integrados en una matriz de conservación de la naturaleza son más probables que los enfoques de ‘conservación de tierras’, bajo las políticas actuales y las tendencias demográficas, para conservar los recursos naturales y al mismo tiempo apoyar los medios de vida rurales y la producción de alimentos con poca dependencia en los recursos externos.

Lo que surge es una imagen de complejidad ecológica en la que la guerra fungicida sería exactamente la herramienta equivocada.

En su lugar, los fungicidas de hoy en día se aplican en un sistema en el que las enfermedades prosperan a partir de la simplificación del paisaje, los monocultivos genéticamente idénticos vastos e ininterrumpidos, el rápido calentamiento global y un ritmo cada vez más acelerado del comercio mundial.

En una ironía cruel, la aplicación de fungicidas ejerce una presión evolutiva sobre los patógenos para desarrollar resistencia al mismo tiempo que la administración industrial proporciona las condiciones casi perfectas para fomentar y propagar estas mutaciones virulentas.

El daño es más que agrícola o económico.

Los agricultores y activistas de alimentos se han quejado de que la agricultura industrial ofrece poco más que la extracción de nutrientes y  carbono. Las empresas están obligando a los agricultores a crecer tan rápido que la producción extrae el carbono del suelo en forma de productos alimenticios. Como resultado, la tierra y el agua se contaminan en tal olvido que  la seguridad alimentaria  no se puede tener en cuenta.

Por dicha contaminación, exposiciones ocupacionales, brotes de creciente virulencia y extensión, enfermedades metabólicas como la diabetes, la resistencia a los antibióticos y ahora la creciente amenaza de la resistencia a los fungicidas, la extracción de carbono ahora se extiende a la excavación de la salud pública mundial.   

Este trabajo está licenciado bajo una licencia internacional Creative Commons
Attribution-ShareAlike 4.0.

Visita la publicación en idioma original dándole clic en ARERC

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